FENITOIN


PENDAHULUAN

Antikonvulsi digunakan terutama untuk mencegah dan mengobati bangkitan epilepsi (epileptic seizure). Golongan obat ini lebih tepat dinamakan antiepilepsi; sebab obat ini jarang digunakan untuk gejala konvulsi lain. Bromida, obat pertama yang digunakan untuk terapi epilepsi telah ditinggalkan karena ditemukannya berbagai antiepilepsi baru yang lebih efektif. Fenobarbital diketahui mempunyai efek antikonvulsi spesifik, yang berarti efek antikonvulsinya tidak berkaitan langsung dengan efek hipnotiknya. Di Indonesia fenobarbital ternyata masih digunakan, walaupun di luar negeri obat ini mulai banyak ditinggalkan. Fenitoin (difenilhidantoin), sampai saat ini masih tetap merupakan obat utama antiepilepsi. Di samping itu karbamazepin yang relatif baru makin banyak digunakan, karena dibandingkan dengan fenobarbital pengaruhnya terhadap perubahan tingkah laku maupun kemampuan kognitig lebih kecil. (1)

Obat antiepilepsi terdiri atas beberapa golongan antara lain: (1) golongan hidantoin, (2) golongan barbiturat, (3) golongan oksazolidindion, (4) golongan suksinimid, (5) karbamazepin, (6) golongan benzodiazepin, (7) asam valproat, (8)  antiepilepsi lain seperti: fenasemid dan penghambat karbonik anhidrase. (1)

Obat antiepilepsi golongan hidantoin dikenal tiga senyawa antikonvulsi yaitu: fenitoin (difenilhidantion), mefenitoin dan etotoin. Fenitoin merupakan prototipe dari golongan ini. Pada paper ini hanya akan dibahas mengenai mengenai fenitoin. (1)

MEKANISME KERJA ANTIEPILEPSI

Terdapat 2 mekanisme antikonvulsi yang penting, yaitu: (1) dengan mencegah timbulnya letupan depolarisasi eksesif  pada neuron epileptik dalam fokus epilepsi, (2) dengan mencegah terjadinya letupan depolarisasi pada neuron normal akibat pengaruh dari fokus epilepsi. Bagian terbesar antiepilepsi yang dikenal termasuk dalam golongan terakhir ini.

Mekanisme kerja antiepilepsi hanya sedikit yang dimengerti secara baik. Berbagai obat antiepilepsi diketahui mempengaruhi berbagai fungsi neurofisiologik otak, terutama yang mempengaruhi sistem inhibisi yang melibatkan GABA dalam mekanisme kerja berbagai antiepilepsi. (1,2)

FENITOIN

Fenitoin adalah obat utama untuk hampir semua jenis epilepsi, kecuali bangkitan lena. Adanya gugus fenil atau aromatik lainnya pada atom C5 penting untuk efek pengendalian bangkitan tonik-klonik; sedangkan gugus alkil bertalian dengan efek sedasi, sifat yang terdapat pada mefenition dan barbiturat, tetapi tidak pada fenitoin. Adanya gugus metil pada atom N3 akan mengubah spektrum aktivitas misalnya mefenitoin, dan hasil N demetilasi oleh enzim mikrosom hati menghasilkan metabolit tidak aktif.

Fenitoin berefek antikonvulsan tanpa menyebabkan depresi umum susunan saraf pusat. Dosis toksik menyebabkan eksitasi dan dosis letal menimbulkan rigiditas deserebrasi. Sifat antikonvulsan fenitoin didasarkan pada penghambatan penjalaran rangsang dari fokus ke bagian lain di otak. Efek stabilisasi membran sel oleh fenitoin juga terlihat pada saraf tepi dan membran sel lainnya yang juga mudah terpacu misalnya sel sistem konduksi di jantung. Fenitoin juga mempengaruhi perpindahan ion melintasi membran sel; dalam hal ini, khususnya dengan menggiatkan pompa Na+ neuron.

Bangkitan tonik-klonik dan beberapa bangkitan parsial dapat pulih secara sempurna. Gejala aura sensorik dan gejala prodromal lainnya tidak dapat dihilangkan secara sempurna oleh fenitoin. (1,2,3,4)

FARMAKOKINETIK

Absorpsi fenitoin yang diberikan per oral berlangsung lambat, sesekali tidak lengkap; 10% dari dosis oral diekskresikan bersama tinja dalam bentuk utuh. Kadar puncak dalam plasma dicapai dalam 3 – 12 jam. Bila dosis muatan (loading dose) perlu diberikan, 600 – 800 mg, dalam dosis terbagi 8 – 12 jam, kadar efektif plasma akan tercapai dalam waktu 24 jam. Pemberian fenitoin secara IM, menyebabkan fenitoin mengendap di tempat suntikan kira-kira 5 hari, dan absorpsi berlangsung lambat. Fenitoin didistribusi ke berbagai jaringan tubuh dalam kadar yang berbeda-beda. Setelah suntikan IV, kadar yang terdapat dalam otak, otot skelet dan jaringan lemak lebih rendah daripada kadar di dalam hati, ginjal dan kelenjar ludah.

Pengikatan fenitoin oleh protein, terutama oleh albumin plasma kira-kira 90%. Pada orang sehat, termasuk wanita hamil dan wanita pemakai obat kontrasepsi oral, fraksi bebas kira-kira 10% sedangkan pada pasien dengan penyakit ginjal, penyakit hati atau penyakit hepatorenal dan neonatus fraksi bebas rata-rata di atas 5,8 – 12,6 %. Fenitoin terikat kuat pada jaringan saraf sehingga kerjanya bertahan lebih lama; tetapi mula kerja lebih lambat daripada fenobarbital. Biotramsformasi terutama berlangsung dengan cara hidroksilasi oleh enzim mikrosom hati. Metabolit utamanaya ialah derivat parahidroksifenil. Biotransformasi oleh enzim mikrosom hati sudah mengalami kejenuhan pada kadar terapi, sehingga peninggian dosis akan sangat meningkatkan kadar fenitoin dalam serum secara tidak proporsional. Oksidasi pada satu gugus fenil sudah menghilangkan efek antikonvulsinya. Sebagian besar metabolit fenitoin diekskresikan bersama empedu, kemudian mengalami reabsorpsi dan biotransformasi lanjutan dan diekskresi melalui ginjal. Di ginjal, metabolit utamanya mengalami sekresi oleh tubuli, sedangkan bentuk utuhnya mengalami reabsorpsi. (1,3,4)

INDIKASI

Fenitoin merupakan obat pilihan pertama untuk serangan tonik-klonik, tonik atonik dan parsial (kompleks dan sederhana) dan juga dapat untuk serangan mioklonik. Obat ini merupakan kontra indikasi untuk serangan umum lena, tetapi kadang-kadang bermanfaat untuk mengobati serangan lena atipik. Obat ini dapat digunakan untuk mengobati epilepsi oleh berbagai etiologi dan pada berbagai umur, tetapi barangkali sebaiknya dihindarkan sebagai obat pilihan pertama pada wanita muda karena alasan efek samping kosmetik dan teratogenisitas. Ada sejumlah bukti yang menarik bahwa obat ini terutama bermanfaat untuk epilepsi simthomatik. Fenitoin merupakan obat yang sulit digunakan karena kadar dosis serum yang non linier dan indeks terapinya yang sempit; pengukuran kadar serum obat perlu dilakukan pada banyak pasien. (1,2,3,4)

Banyak ahli penyakit saraf di Indonesia lebih menyukai penggunaan fenobarbital karena fenitoin memiliki batas keamanan yang sempit; efek samping dan efek toksik, sekalipun ringan, sifatnya cukup mengganggu terutama pada anak. Fenitoin juga bermanfaat terhadap bangkitan parsial kompleks.

Indikasi lain fenitoin ialah untuk neuralgia trigeminal, dan aritmia jantung. Fenitoin juga digunakan pada terapi renjatan listrik (ECT), untuk menringankan konvulsinya, dan bermanfaat pula terhadap kelainan ekstrapiramidal iatrogenik. (1,2,3,4)

DOSIS DAN DOSIS AWAL

Pada sebagian besar pasien dewasa, fenitoin dapat diberikan sekali sehari dan biasanya paling baik pada malam hari. Pada sejumlah pasien terutama pada dosis tinggi, dianjurkan pemberian 2 kali sehari. Untuk anak sebaiknya diberikan 2 kali sehari.

Dosis awal obat ini dapat dimulai dengan 200 mg malam hari dan dinaikkan sebanyak 20 – 100 mg setiap minggu. (2)

DOSIS RUMAT

Dosis rumat biasanya berkisar antara 200 – 400 mg sehari untuk pasien dewasa dan antara 5 – 8 mg/kgBB untuk anak, walaupun dosis yang lebih tinggi dan lebih rendah diperlukan bagi beberapa pasien. Pengukuran kadar fenitoin serum penting untuk memantau dosis, karena adanya variasi intra-individual yang cukup besar, terlebih karena penambahan dosis kecil kadang-kadang menyebabkan perubahan besar pada kadar obat dalam serum yang tak terduga. (2)

INTERAKSI OBAT

Kadar fenitoin dalam plasma akan meninggi bila diberikan bersama kloramfenikol, disulfiram, INH, simetidin, dikumarol, dan beberapa sulfonamide tertentu , karena obat-obat tersebut menghambat biotransformasi fenitoin. Sedangkan sulfisoksazol, fenilbutazon, salisilat dan asam valproat akan mempengaruhi ikatan protein plasma fenitoin sehingga meninggikan juga kadarnya dalam plasma. Teofilin menurunkan kadar fenitoin bila diberikan bersamaan, diduga karena teofilin meningkatkan biotransformasi fenitoin juga mengurangi absorpsinya. Fenitoin juga dapt merangsang katabolisme warfarin dan kontrasepsi oral estrogen dosis rendah yang menyebabkan gagalnya kontrasepsi. (2,3,4)

EFEK SAMPING

Fenitoin sebagai obat epilepsi dapat menimbulkan keracunan, sekalipun relatif paling aman dari kelompoknya. Gejala keracunan ringan biasanya mempengaruhi susunan saraf pusat, saluran cerna, gusi dan kulit; sedangkan yang lebih berat mempengaruhi kulit, hati dan sumsum tulang. Hirsutisme jarang terjadi, tetapi bagi wanita mida hal ini dapat sangat mengganggu. (1,2,3,4)

Susunan Saraf Pusat

Efek samping fenitoin tersering adalah diplopia, ataksia, vertigo, nistagmus, sukar berbicara (slurred speech) disertai gejala lain, misalnya tremor, gugup, kantuk, rasa lelah, gangguan mental yang sifatnya berat, ilusi, halusinasi sampai psikotik. Defisiensi folat yang cukup lama merupakan faktor yang turut berperan dalam terjadinya gangguan mental. Efek samping susunan saraf pusat lebih sering terjadi dengan dosis melebihi 0,5 gram sehari. (1,2,3,4)

Saluran Cerna dan Gusi

Nyeri ulu hati, anoreksia, mual dan muntah, terjadi karena fenitoin bersifat alkali. Pemberian sesudah makan atau dalam dosis terbag, dapat mencegah atau mengurangi gangguan saluran cerna.

Proliferasi epitel dan jaringan ikat gusi dapat terjadi pada penggunaan kronik, dan menyebabkan hiperplsia pada 20 % pasien. Edema gusi mudah terjadi gingivitis, terutama bila kebersihan mulut tidak terjaga. Pengobatan tidak perlu dihentikan pada gangguan gusi; dapat diringankan bila kebersihan mulut dipelihara. (1,2,3,4)

Kulit

Efek samping pada kulit terjadi pada 2 – 5 % pasien, lebih sering pada anak dan remaja yaitu berupa ruam morbiliform. Beberapa kasus diantaranya biasanya disertai hiperpireksia, eosinofilia, dan limfadenopati. Eritema multiform hemoragik sifatnya lebih berat dan dapat fatal, karena itu bila terjadi ruam pada kulit sebaiknya pemberian obat dihentikan, dan diteruskan kembali dengan berhati-hati bila kelainan kulit telah hilang.

Pada wanita muda, pengobatan fenitoin secara kronik menyebabkan keratosis dan hirsutisme, karena meningkatkan aktivitas korteks suprarenalis. (1,2,3,4)

DAFTAR RUJUKAN

  1. Utama H., Gan VHS., Sunaryo. Anti Konvulsan. Dalam: Farmakologi dan Terapi Edisi 4. Penerbit Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Jakarta. 1995: 163 – 74.
  2. Shorvon SD. Epilepsi. Dalam: Epilepsi Untuk Dokter Umum. Penerbit Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Jakarta: 1 – 32.
  3. Prof. Dr. I. Gusti Ng. Gd. Ngoerah. Epilepsi. Dalam: Dasar-Dasar Ilmu Penyakit Saraf. Penerbit Universitas Airlangga. Surabaya. 1990: 179 – 86.
  4. Http://www.yahoo.id/search/cache?/epilepsi/anti_konvulsan/fenitoin.html.

Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out / Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out / Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out / Change )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out / Change )

Connecting to %s